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Gruppi di ricerca della University of Washington progettano enzimi per tagliare proteine legate a malattie
Ricercatori della University of Washington hanno descritto su Nature, il 14 ottobre 2026, due sistemi di proteasi progettati con l’IA. Uno ha tagliato proteine bersaglio selezionate in cellule di mammifero; l’altro è stato progettato per ag
AI.info Team · Scritto con l’IA ·
Due enzimi progettati da ricercatori della University of Washington possono tagliare legami selezionati nelle proteine, ma i risultati più importanti sono stati ottenuti in contesti diversi: un sistema ha tagliato proteine bersaglio in cellule di mammifero, mentre l’altro è stato progettato per agire su proteine associate a malattie. Gli studi, pubblicati su Nature il 14 ottobre 2026, mostrano progressi su un problema di lunga data nella progettazione delle proteine, senza dimostrare un trattamento nei pazienti.
Due approcci chimici allo stesso problema del taglio
I gruppi hanno progettato proteasi, enzimi che rompono i legami peptidici nelle proteine, usando metodi computazionali per stabilire dove dovesse avvenire il taglio. Un approccio ha costruito un enzima attorno a un amminoacido cisteina attivato. L’altro ha usato uno ione zinco per contribuire ad attivare una molecola d’acqua che attacca il legame.
A differenza di un farmaco che si lega a un bersaglio e lo blocca, un enzima può tagliare un bersaglio e poi agire di nuovo. Le proteasi progettate potrebbero quindi offrire un modo per modificare o eliminare proteine, anziché limitarsi a bloccarle. Gli esperimenti, tuttavia, verificano passaggi distinti verso questa possibilità; i risultati non vanno interpretati come una dimostrazione che ogni proteina associata a malattie sia stata tagliata all’interno delle cellule.
«Progettare proteasi da zero è una sfida di lunga data. È davvero entusiasmante aver creato proteasi a cisteina completamente nuove che tagliano in modo specifico i legami scelti e funzionano anche all’interno di cellule viventi. È un passo verso la progettazione di forbici molecolari su misura», ha detto Hojae Choi, dottorando in biochimica presso la facoltà di medicina della University of Washington e autore principale di uno degli studi.
RFdiffusion ha prodotto enzimi attivi a base di zinco
Nello studio «Computational design of metalloproteases», i ricercatori hanno usato RFdiffusion per costruire enzimi a base di zinco attorno a un sito catalitico e a una tasca di legame conformata per una sequenza peptidica scelta. Dei 135 progetti testati, il 36% ha catalizzato il taglio del legame previsto. Il progetto migliore ha accelerato l’idrolisi del legame peptidico di oltre 100 milioni di volte rispetto alla reazione non catalizzata; quattro ulteriori sostituzioni hanno portato l’accelerazione a oltre 10 miliardi di volte.
I ricercatori hanno progettato enzimi per tagliare TDP-43, amyloid-beta e serum amyloid A, proteine associate a malattie umane. Secondo l’articolo, per questi bersagli l’accelerazione delle reazioni ha raggiunto fino a 1 miliardo di volte. Lo studio ha inoltre usato le proteasi per attivare citochine e antagonisti dei recettori ingegnerizzati e schermati, consentendo ai ricercatori di controllare lo stato cellulare mediante un innesco molecolare progettato.
Questi risultati non significano che gli enzimi siano pronti per trattare la malattia di Alzheimer, la SLA o altre patologie. Secondo l’articolo, nelle proteasi progettate la velocità con cui ciascun enzima catalizza successive reazioni resta circa da 1.000 a 10.000 volte inferiore a quella delle proteasi naturali più efficienti in condizioni simili. Gli autori indicano inoltre l’efficienza catalitica e la selettività come aspetti da migliorare ulteriormente.
Le proteasi a cisteina hanno tagliato proteine bersaglio in cellule di mammifero
Il secondo studio, «De novo design of cysteine proteases», ha testato enzimi costruiti attorno a una cisteina attivata che funge da nucleofilo catalitico. Tredici dei 69 progetti hanno funzionato, con un tasso di successo del 19%, e il migliore ha accelerato la reazione di fondo fino a 30 milioni di volte. Le loro strutture differiscono notevolmente da quelle delle proteasi presenti in natura.
Lo studio riferisce che gli enzimi progettati hanno tagliato le rispettive proteine bersaglio in cellule di mammifero. Secondo il resoconto di UW Medicine, i ricercatori hanno testato anche sequenze tratte da proteine implicate nella malattia di Alzheimer e nella sclerosi laterale amiotrofica. La distinzione è importante: i risultati pubblicati dimostrano il taglio ottenuto con enzimi progettati e l’attività nelle cellule, non un effetto clinico né una terapia dimostrata per nessuna delle due malattie.
Gli esperimenti sulle cellule non sono ancora risultati terapeutici
I due articoli offrono prove distinte: uno documenta l’azione mirata su proteine associate a malattie e il controllo dello stato cellulare innescato dalle proteasi, mentre l’altro documenta l’attività delle proteasi all’interno di cellule di mammifero. Nel complesso mostrano che la progettazione computazionale può produrre enzimi capaci di tagliare sequenze scelte, anziché limitarsi a legarsi a esse. Non stabiliscono come gli enzimi si comporterebbero come farmaci, né come potrebbero raggiungere il tessuto giusto o evitare tagli indesiderati.
Per ora, i risultati concreti sono quelli di laboratorio: 13 progetti di proteasi a cisteina attivi sui 69 testati e un’attività del 36% tra i 135 progetti di proteasi a base di zinco. I bersagli associati a malattie e gli esperimenti sulle cellule rappresentano risultati diversi nei due studi; nessuno dei due articoli riferisce una sperimentazione clinica.