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SpliceAI2 di Illumina individua il 17% in più di varianti legate alle malattie rare
Illumina afferma che il suo modello SpliceAI2 ha identificato il 17% in più di varianti di splicing rilevanti per le malattie rispetto agli altri modelli di splicing testati in un set di dati di ricerca sulle malattie rare. Secondo un prepr
AI.info Team · Scritto con l’IA ·
Illumina afferma che il suo nuovo modello di IA genomica ha individuato il 17% in più di varianti di splicing associate a malattie rispetto agli altri modelli predittivi testati in un’analisi di casi di malattie rare. Annunciato l’8 ottobre 2026, SpliceAI2 prevede come le modifiche del DNA influenzino lo splicing dell’RNA, il processo con cui le cellule assemblano i trascritti di RNA prima di produrre proteine. I risultati provengono da un preprint del BioInsight AI Lab di Illumina e l’azienda indica che il modello è destinato esclusivamente alla ricerca, non alle procedure diagnostiche.
Che cosa misura il miglioramento del 17%
I ricercatori hanno analizzato i dati sul genoma completo e sui fenotipi di 7.504 probandi del Genomics England 100,000 Genomes Project. Hanno attribuito ai partecipanti geni associati a malattie in base ai loro fenotipi, poi hanno rimescolato tali attribuzioni fenotipiche per stimare il tasso di fondo delle varianti corrispondenti ai geni associati a malattie. I ricercatori hanno confrontato l’odds ratio di questa corrispondenza con il numero di varianti corrispondenti in eccesso a diverse soglie di punteggio. A un odds ratio fisso di 2, SpliceAI2 ha individuato 133 varianti in eccesso, contro le 114 del secondo modello per risultati. Questi numeri equivalgono a circa il 17% in più per SpliceAI2, in linea con la percentuale comunicata da Illumina.
Il confronto non significa che il 17% in più di pazienti abbia ricevuto una diagnosi. Secondo le stime dello studio, le varianti di splicing criptico identificate da SpliceAI2 rappresentano un ulteriore 15% del carico genetico in eccesso rispetto alle varianti che troncano le proteine nell’analisi condotta. Circa la metà delle varianti di splicing criptico selezionate si trovava a più di 50 basi all’interno degli introni, in posizioni che il sequenziamento dell’esoma normalmente non rileverebbe.
«L’applicazione a una coorte di persone con malattie rare rivela che le varianti per cui si prevede un’alterazione dello splicing sono fortemente arricchite nei geni associati a malattie e rappresentano il 15% del carico genetico in eccesso; circa la metà si trova in regioni introniche profonde che il sequenziamento dell’esoma probabilmente non rileva».
Scrivono Kishore Jaganathan, Kyle Kai-How Farh e i loro coautori nel preprint.
SpliceAI2 prevede più dei siti di splicing
Il primo SpliceAI, pubblicato nel 2019, prevede se una posizione all’interno di un gene possa fungere da sito di splicing. SpliceAI2 prevede anche come si collegano i siti di splicing e quali trascritti di RNA a lunghezza intera risultano da questi collegamenti. Utilizza la sequenza del DNA come input, consentendo ai ricercatori di studiare le potenziali modifiche dei trascritti senza dover prima ottenere RNA dal tessuto in cui un gene è attivo.
Il modello è stato addestrato su misurazioni dei siti e delle giunzioni di splicing ricavate da 314.745 campioni di sequenziamento dell’RNA di esseri umani e di altre nove specie di mammiferi. Per la previsione dei trascritti, il gruppo ha utilizzato anche 330 campioni di sequenziamento dell’RNA a lettura lunga. Su geni esclusi dall’addestramento, SpliceAI2 ha ricostruito correttamente il trascritto più abbondante nell’82% dei casi, contro il 78% ottenuto con un addestramento senza i dati a lettura lunga.
Il preprint riporta anche confronti con SpliceAI, Pangolin e AlphaGenome su diversi benchmark relativi agli effetti delle varianti, tra cui l’individuazione di siti di splicing criptici, i loci dei caratteri quantitativi e i saggi con geni reporter. In un benchmark basato su dati di sequenziamento dell’RNA, il modello ha superato gli altri modelli testati nel prevedere l’attivazione di siti di splicing criptici da parte di varianti rare. Gli autori hanno inoltre analizzato dati di genomica delle popolazioni e misurazioni delle proteine, riferendo che la prevista alterazione dello splicing era associata a una minore abbondanza proteica nei portatori di varianti rare nelle regioni di splicing.
Accesso per la ricerca, con limiti
Illumina afferma che SpliceAI2 è disponibile attraverso le sue applicazioni BioInsight, tra cui DRAGEN Annotation ed Emedgene. L’articolo di ricerca dell’azienda indica inoltre che il codice sorgente, i modelli addestrati e le previsioni precalcolate sulle varianti sono disponibili su GitHub. Secondo Illumina, il primo SpliceAI è stato citato in oltre 3.400 pubblicazioni.
Il preprint individua una sfida ancora aperta: prevedere come cambi l’effetto di una variante a seconda dei tessuti, dei tipi cellulari e dei contesti di sviluppo. Lo studio riferisce che le differenze nello splicing di base tra tessuti erano predittive degli effetti delle varianti specifici dei tessuti, mentre le previsioni specifiche per tessuto non hanno apportato ulteriori benefici in quell’analisi.