VCLMU: modellazione del mondo di una cellula virtuale incentrata sui meccanismi per la risposta alle perturbazioni

Abstract degli autori

Prevedere le risposte cellulari alle perturbazioni genetiche è una capacità fondamentale per le cellule virtuali e un passaggio chiave verso la modellizzazione computazionale degli interventi biologici. La maggior parte dei modelli esistenti mappa direttamente un profilo molecolare non perturbato e la perturbazione sull’osservazione risultante, senza rappresentare esplicitamente la transizione cellulare latente indotta dall’intervento. Presentiamo un modello del mondo per cellule virtuali incentrato sui meccanismi, che rappresenta lo stato cellulare come un insieme di Latent Mechanism Units (LMU) e tratta le perturbazioni genetiche come azioni su questi stati latenti. Ogni LMU combina un’identità riutilizzabile, fondata su evidenze biologiche multimodali, con uno stato specifico dell’osservazione, consentendo a una perturbazione di indurre transizioni stocastiche specifiche per meccanismo prima di decodificare la risposta trascrizionale risultante. Addestriamo VCLMU con un pretraining in due fasi: prima su circa 200 mila profili di perturbazione pseudo-bulk e poi su dati di perturbazione a singola cellula allineati ai geni. In sei benchmark con perturbazioni disgiunte, VCLMU migliora costantemente il recupero delle risposte specifiche alle perturbazioni rispetto a solide baseline, mantenendo al contempo un’accuratezza competitiva sulle risposte globali. Analizziamo inoltre le LMU apprese attraverso l’arricchimento tra le risposte alle perturbazioni e gli insiemi di geni delle LMU, mostrando che catturano programmi di risposta biologica strutturati. Questi risultati indicano che le transizioni di stato latente a livello dei meccanismi sono una formulazione utile per i modelli di cellule virtuali che mirano a prevedere e interpretare le risposte cellulari agli interventi biologici.