RangeFinder: prevedere gli intervalli delle proprietà dei ligandi a partire dalle tasche proteiche

Abstract degli autori

Individuare ligandi per una proteina bersaglio richiede di esplorare un vasto spazio chimico alla ricerca di un insieme relativamente ristretto di molecole compatibili. Gli approcci esistenti di machine learning affrontano questo problema principalmente generando ligandi candidati o assegnando un punteggio a singole coppie proteina-ligando, ma forniscono informazioni limitate sul più ampio spazio chimico compatibile con una tasca di legame. Presentiamo RangeFinder, un modello a livello di tasca basato su un transformer equivarante rispetto a SE(3), addestrato e valutato sui dati di BioLiP2, che predice gli intervalli di nove proprietà fisicochimiche dei ligandi direttamente a partire dalla struttura, dalla chimica e dal contesto evolutivo della tasca. Utilizzando un obiettivo e una metrica di valutazione basati sull’intersezione sull’unione (range-IoU), RangeFinder raggiunge un range-IoU di $0.464 \pm 0.002$, superando tutte le baseline implementabili e richiedendo solo $12.2$ ms per tasca. Quantifichiamo inoltre la capacità del metodo di ridurre lo spazio di ricerca dei ligandi mantenendo i ligandi compatibili; sotto questo aspetto, RangeFinder raggiunge un Reduction-Recall F-Score di $0.543 \pm 0.011$, superando ancora una volta tutte le baseline implementabili. Gli esperimenti di ablazione indicano che le prestazioni di RangeFinder dipendono più dalla densità e dalla qualità della supervisione sui ligandi che da una qualsiasi modalità di input individuale o strategia di addestramento specializzata. Nel complesso, questi risultati presentano RangeFinder come un prior di filtraggio molecolare economico ed efficace, con un potenziale dimostrato nel restringere lo spazio di ricerca dei ligandi per le tasche bersaglio prima del docking, della generazione o della sintesi. Il codice del progetto è disponibile all’indirizzo: https://github.com/alannadels/RangeFinder.