PeptSol: un benchmark traslazionale per la solubilità dei peptidi protetti nella produzione di farmaci

Abstract degli autori

La sintesi peptidica in fase liquida (LPPS) offre una via scalabile alla produzione di peptidi, ma lo sviluppo dei processi dipende ancora da screening empirici dei solventi, perché ogni intermedio protetto deve essere solubile per la reazione e recuperabile per la purificazione. I gruppi protettori, le modifiche terminali e i residui non canonici che determinano questo comportamento sono rappresentati in modo insufficiente negli attuali benchmark delle proprietà dei peptidi, limitando la possibilità di sviluppare e valutare rigorosamente modelli di rappresentazione molecolare per attività di previsione pertinenti alla LPPS. Presentiamo PeptSol, un benchmark open con 1.388 misurazioni della solubilità di peptidi protetti, curate manualmente e suddivise tenendo conto della chimica. Le misurazioni riguardano solo 84 sequenze parentali e 101 strutture protette; il 92,5% proviene da un unico programma storico. Tra sette encoder molecolari mantenuti congelati, il miglior macro-F1 è 0,843 per la solubilità binaria nel sottoinsieme storico, con una suddivisione che esclude dall’addestramento i peptidi di valutazione; il più difficile compito ordinale a tre classi raggiunge 0,614 nella stessa configurazione. Nessun modello di fondazione supera con costanza una baseline che combina impronte digitali chimiche e descrittori molecolari espliciti, e la classifica dei modelli varia a seconda delle attività di previsione e delle suddivisioni dei dati. Il dataset, il protocollo di valutazione e le baseline definiscono uno standard per misurare i progressi nelle rappresentazioni molecolari applicate alla sviluppabilità dei peptidi, tenendo conto della sintesi.