MUSS: un modello multiscala basato su sequenze per la regolazione genica nelle singole cellule

Abstract degli autori

La modellazione della regolazione genica nelle singole cellule richiede di rappresentare congiuntamente la sequenza del DNA, l’accessibilità della cromatina e l’espressione genica su diverse scale regolatorie. I modelli basati su sequenze acquisiscono la grammatica regolatoria a livello del DNA, ma spesso non hanno una risoluzione a livello cellulare; molti modelli di omica single-cell, invece, rappresentano geni e picchi come token di un vocabolario fisso, senza includerne la sequenza sottostante. Presentiamo MUSS, un modello multiscala basato su sequenze per la regolazione genica nelle singole cellule, che conserva sia la risoluzione a livello del DNA sia quella a livello cellulare. MUSS ricava rappresentazioni a livello di picco e di gene dal DNA usando un codificatore di sequenze preaddestrato e congelato, e le integra tramite self-attention tra picchi e interazioni picco-gene con bias basato sulla distanza. La modellazione del linguaggio con mascheramento dei picchi, seguita dall’addestramento su dati appaiati di scATAC-seq e scRNA-seq, allinea queste rappresentazioni agli stati regolatori specifici delle cellule. Nella previsione dell’espressione genica, nel collegamento enhancer-gene, nella prioritizzazione regolatoria guidata da motivi e nel clustering cellulare zero-shot, MUSS ottiene prestazioni elevate rispetto ai modelli di riferimento basati su sequenze e a quelli di omica single-cell. Inoltre, prevede l’espressione di geni e picchi non visti durante l’addestramento per il compito. Questi risultati sostengono l’impiego di rappresentazioni multiscala fondate sulle sequenze per decodificare i programmi regolatori specifici dei tipi cellulari. Il codice, i dataset e i checkpoint del modello sono disponibili all’indirizzo https://github.com/Lotfollahi-lab/MUSS_neurips26.