MolHop: progettazione molecolare con cambio di scaffold mediante apprendimento per rinforzo agentico

Abstract degli autori

La progettazione molecolare è spesso formulata come un problema di ottimizzazione all’interno di spazi molecolari esistenti. Tuttavia, l’ottimizzazione delle molecole e la scoperta di molecole sostitutive strutturalmente distinte sono due problemi di ricerca fondamentalmente diversi. Gli agenti per la progettazione molecolare basati su LLM svolgono di norma il primo compito: perfezionano localmente strutture esistenti mediante modifiche strutturali per migliorarne le proprietà desiderate. Il secondo, invece, richiede di esplorare uno spazio chimico più ampio per scoprire molecole con scaffold completamente diversi, preservando le caratteristiche funzionali delle molecole di riferimento. Proponiamo MolHop, un framework agentico per la scoperta di molecole con scaffold diversi che consente ai modelli di orientarsi e apportare modifiche all’interno di uno spazio chimico preorganizzato. MolHop organizza circa 1,6 milioni di scaffold molecolari ricavati da molecole commerciali in uno spazio delle azioni gerarchico, dal generale al particolare. L’agente seleziona nuove regioni da esplorare attraverso azioni di navigazione tra scaffold e regola le proprietà delle molecole candidate modificandole. Il framework conserva la memoria delle traiettorie precedenti per sostenere processi di ricerca di lungo periodo. In compiti relativi a molecole farmacologiche e composti commerciali, collegare Grok-4.6 e DeepSeek-Flash-V4.1 al framework MolHop migliora sostanzialmente i loro tassi di successo congiunto nella ricerca di molecole con scaffold diversi. Sviluppiamo MolHop-9B mediante apprendimento per rinforzo agentico: MolHop-9B supera i modelli generativi di riferimento, tra cui GPT-5.6-sol, Claude-5-Opus e Gemini-3.1-Pro, e genera molecole candidate i cui scaffold differiscono maggiormente da quelli delle molecole di riferimento. Questi risultati dimostrano che una scoperta molecolare efficace, oltre il paradigma tradizionale dell’ottimizzazione, richiede spazi chimici e spazi delle azioni strutturati, che consentano agli agenti di esplorare nuove regioni strutturali anziché limitarsi a perfezionare molecole esistenti.