Guida fuori distribuzione controllata in base alla località per la progettazione robusta di sequenze di DNA regolatorio

Abstract degli autori

Progettare sequenze di DNA regolatorio per controllare in modo mirato l’espressione genica è una sfida importante. Approcci recenti formulano questo compito come una generazione condizionata alle proprietà, in cui modelli di diffusione addestrati su sequenze naturali vengono guidati verso un’elevata attività prevista tramite fine-tuning basato sulle ricompense o guida durante il campionamento. Mostriamo che una valutazione basata su una singola ricompensa può nascondere comportamenti di reward hacking. Scomponendo la valutazione in proprietà, novità e plausibilità, individuiamo una regione dello spazio di valutazione poco esplorata empiricamente, in cui tutti e tre gli obiettivi sono soddisfatti, ma nessuno dei baseline esistenti ha successo. Ipotizziamo che questa lacuna derivi dal fatto che i metodi precedenti trattano la guida principalmente come una questione di entità. Nel DNA regolatorio, tuttavia, la grammatica della sequenza non è uniforme nello spazio: le posizioni dei motivi sono sensibili alle perturbazioni, mentre le regioni di fondo consentono una maggiore esplorazione. Proponiamo quindi LOCOGEN, riformulando la guida come un problema di località. LOCOGEN apprende una maschera invariabile dei motivi attraverso l’apprendimento dell’invarianza a livello di sequenza, così da proteggere le posizioni dei motivi, applicando invece l’attenuazione OOD solo alle posizioni di fondo. Opera al momento del campionamento su un modello di diffusione di base congelato, senza riaddestrarlo. Su HepG2, K562 e SK-N-SH, LOCOGEN raggiunge questa regione dello spazio proprietà-novità-plausibilità, finora poco esplorata. Il codice è disponibile all’indirizzo https://github.com/Lotfollahi-lab/LocoGen.