Il recupero statico non è stabilità dinamica: valutazione comparativa basata sulla dinamica della costruzione di scaffold per motivi proteici

Abstract degli autori

I benchmark per la costruzione di scaffold per motivi proteici valutano se i modelli generativi sono in grado di costruire scaffold attorno a residui funzionalmente importanti. Le conclusioni dipendono dai motivi esaminati e dai criteri usati per definire il successo. I benchmark esistenti si basano in genere su piccoli insiemi di motivi selezionati manualmente e su criteri statici di ripiegamento, ma spesso la funzione delle proteine dipende da insiemi conformazionali e transizioni. In questo lavoro affrontiamo sia l’ampiezza del benchmark sia i criteri di successo. Presentiamo BILBY-PRO, un benchmark derivato sistematicamente di motivi funzionali strutturalmente conservati, ricavati da strutture sperimentali collegate a PROSITE, che comprende 220 casi tratti da 174 voci di PROSITE relative a pattern di motivi. La valutazione di sei recenti modelli per la generazione di scaffold rivela schemi distinti nella copertura dei target e nella resa di soluzioni uniche: RFDiffusion e Proteina risolvono più target, mentre ESM3 produce più scaffold riusciti e unici per i target che risolve. Presentiamo inoltre BILBY-MD, un framework di valutazione della dinamica molecolare all-atom basato su riferimenti. Applicato ai design risolti staticamente del benchmark originale MotifBench, confronta la deriva del motivo, la deriva dello scaffold, il mantenimento dei contatti del motivo e i paesaggi di energia libera degli angoli diedri del motivo con le simulazioni di riferimento. Dei 55 casi modello-problema risolti staticamente, 31 soddisfano il nostro criterio di supporto da parte della dinamica molecolare e solo 8 superano tutti i controlli. I motivi compatti e autosufficienti sono spesso supportati dalla dinamica molecolare, mentre quelli simili a interfacce o dipendenti dal contesto falliscono più spesso. Il successo del ripiegamento statico fornisce quindi indicazioni utili sul recupero locale del motivo, ma non dimostra la fedeltà dinamica dell’intero scaffold. BILBY mette in luce tre assi complementari per la valutazione della costruzione di scaffold per motivi: copertura dei target, resa di soluzioni uniche e fedeltà dinamica supportata dalla dinamica molecolare.