EMBER: prevedere il legame TCR--pMHC senza un complesso con orientamento previsto

Abstract degli autori

Proponiamo EMBER, un approccio basato sulla struttura per prevedere il legame TCR--pMHC che elimina la necessità di prevedere come le due molecole si dispongono nel complesso e, con essa, l’errore di posizionamento che domina queste previsioni. I metodi tradizionali basati sulla struttura utilizzano la struttura del complesso ottenuta ripiegando insieme il recettore e l’antigene e deducono il legame dalla loro superficie di contatto. Di conseguenza, ogni caratteristica usata nelle fasi successive risente di qualsiasi deviazione introdotta dallo strumento di previsione strutturale. Sul piano metodologico, EMBER prevede il ripiegamento del TCR e del pMHC separatamente, li codifica come grafi di residui invarianti rispetto a SE(3) e ne confronta le rappresentazioni apprese senza costruire un sistema di coordinate condiviso. L’orientamento relativo non è quindi un input del modello e l’errore di posizionamento non può propagarsi nella previsione. Sul piano computazionale, EMBER pre-elabora i ripiegamenti delle singole molecole con complessità $O(N{+}M)$, mentre un metodo basato sul complesso richiede $O(NM)$ operazioni. Nei test, con una valutazione che esclude la sovrapposizione degli epitopi e sei metodi di riferimento riaddestrati, EMBER si colloca al primo posto per ogni metrica con tutti e quattro gli strumenti di previsione del ripiegamento, con vantaggi dallo 0,9 al 14,4% nella micro-AUROC, dal 18,5 al 25,3% nella micro-AUPRC e dal 10,6 al 24,1% nell’MCC. La sua posizione in classifica è inoltre fino all’85% più stabile tra i diversi strumenti di previsione del ripiegamento.