I predittori di perturbazione imparano le interazioni tra geni? Diagnosi dell’estrapolazione nello screening agentico

Abstract degli autori

Gli screening di perturbazione ad alto rendimento ricorrono sempre più spesso a modelli di apprendimento automatico per prevedere gli effetti di combinazioni di geni mai misurate. Un caso difficile si presenta quando entrambi i geni di una coppia di test sono stati osservati singolarmente durante l’addestramento, ma non in combinazione. In questo contesto, i metodi OOD standard spesso falliscono perché nessuno dei due geni, preso singolarmente, appare sconosciuto. Confrontiamo quindi ogni previsione del modello con una semplice previsione additiva, ottenuta sommando gli effetti osservati dei due singoli geni. La differenza tra le due, che chiamiamo disaccordo additivo (AD), misura quanto effetto d’interazione aggiuntivo il modello attribuisce a una combinazione non osservata. Su otto metodi di previsione e tre dataset Perturb-seq, i predittori neurali specializzati non superano in modo sistematico questa semplice baseline additiva. Ancora più importante, le previsioni che si discostano maggiormente dalla baseline additiva tendono ad avere errori maggiori. I segnali di affidabilità convenzionali basati sull’output e sugli embedding sono incoerenti tra dataset e modelli, mentre l’AD resta informativo in tutti i contesti composizionali valutati. Studiamo inoltre come questo segnale possa guidare le decisioni in un flusso di lavoro agentico di screening delle perturbazioni. Il codice è disponibile all’indirizzo https://github.com/zygao930/OOD.