CausalBind: modellazione causale e apprendimento per lo screening virtuale proteina-molecola

Abstract degli autori

Lo screening virtuale proteina-molecola viene sempre più spesso formulato come un problema di apprendimento delle rappresentazioni in uno spazio condiviso di embedding. I metodi esistenti si basano su un allineamento globale e denso, che intreccia i determinanti invarianti del legame con correlazioni di disturbo e limita il trasferimento a nuovi bersagli. È stato osservato che il legame nei sistemi proteina-molecola coinvolge interazioni sparse tra modalità: è governato da una piccola interfaccia di contatto e da poche interazioni locali decisive (per esempio, legami a idrogeno, contatti idrofobici e ponti salini), anziché dalle strutture globali della proteina e della molecola. Ipotizziamo che individuare e sfruttare schemi di interazione sparsi sia fondamentale per generalizzare oltre i dati di addestramento, poiché questi schemi sono riutilizzabili e ci si aspetta che migliorino le prestazioni in scenari diversi. In questo lavoro puntiamo a individuare e sfruttare schemi di interazione sparsi e a verificare la nostra ipotesi. Poiché i dati di addestramento contengono soltanto coppie per le quali è stato osservato un legame, formalizziamo questa conoscenza preliminare mediante un modello causale con struttura a V e selezione di tipo Heckman, e dimostriamo tre risultati teorici: (i) i concetti latenti delle proteine e delle molecole che interagiscono non sono identificabili senza adeguati vincoli di sparsità; (ii) questi concetti e le loro interazioni sparse sono identificabili componente per componente in presenza di condizioni di sparsità strutturale; e (iii) un rilassamento a basso rango di tali condizioni rende identificabili i sottospazi dei concetti e delle interazioni. Ispirandoci a questi principi, proponiamo CausalBind in tre varianti implementative. Esperimenti approfonditi sui benchmark DUD-E e LIT-PCBA mostrano che tutte le varianti superano costantemente solidi metodi di riferimento basati sul retrieval, con i maggiori miglioramenti nell’arricchimento nelle prime posizioni su LIT-PCBA, e generalizzano inoltre a suddivisioni fuori distribuzione a livello di bersaglio e di scaffold. Il codice è disponibile all’indirizzo https://github.com/lokali/CausalBind.