BridgeDock: addomesticare il prior generativo di co-folding per il docking molecolare con un ponte di diffusione

Abstract degli autori

Il docking molecolare mira a prevedere la struttura tridimensionale di un complesso proteina-ligando; nell’approccio convenzionale basato sulla struttura, il processo è condizionato dalla struttura di una proteina e da un ligando in input e spesso parte da un recettore apo nel docking flessibile o da un recettore holo nel docking rigido. I recenti modelli di co-folding, come AlphaFold 3, raggiungono un’elevata accuratezza nella previsione dei complessi proteina-ligando, ma in genere generano complessi a partire da input derivati da sequenze e quindi non utilizzano direttamente le strutture apo come prior strutturali nel docking, il che comporta uno spazio di ricerca conformazionale più ampio e una minore robustezza in condizioni difficili o con pochi passaggi. Presentiamo BridgeDock, un framework che adatta backbone di co-folding preaddestrati al docking flessibile modellando la transizione da apo a holo come un ponte di diffusione, consentendo di generare a partire dallo stato iniziale proteina-ligando anziché da rumore gaussiano. Per rendere questa formulazione a ponte compatibile con i modelli di denoising preaddestrati, introduciamo un meccanismo di allineamento che mappa gli stati del ponte sul programma di denoising originale del modello preaddestrato. Gli esperimenti su benchmark standard di docking flessibile mostrano che BridgeDock supera costantemente solide baseline di co-folding. Inoltre, BridgeDock è computazionalmente efficiente in fase di inferenza e resta efficace anche con pochissimi passaggi di denoising.