Agente di ricerca automatizzata sull’organizzazione delle MSA per migliorare la previsione della struttura dei complessi proteina-proteina

Abstract degli autori

La previsione della struttura dei complessi proteici con AlphaFold 3 dipende dal contenuto e dalla profondità dell’MSA, nonché dall’abbinamento tra catene. Le pipeline attuali applicano ricette uniformi, in genere massimizzando la profondità e l’abbinamento in base alle specie; resta tuttavia controverso persino se l’abbinamento tra catene sia utile per AF3. Mostriamo che il valore sia della profondità sia dell’abbinamento dipende fortemente dal target, perciò nessuna singola ricetta è ottimale per tutte le interfacce. Introduciamo un agente autonomo che tratta un AF3 congelato come uno strumento sperimentale black-box. Per ogni target, l’agente formula ipotesi biologiche, analizza e riorganizza l’MSA e perfeziona iterativamente la selezione e l’abbinamento delle sequenze, basandosi soltanto su segnali del predittore privi di etichette. Su 1{,}015 interfacce proteina-proteina tratte da tre benchmark pubblicati dopo la data limite dell’addestramento di AF3, l’agente migliora il DockQ complessivo delle interfacce rispetto alla pipeline predefinita di AF3 e a ricette MSA fisse in tutti i benchmark, utilizzando in media il 60\% di sequenze MSA in meno rispetto alla pipeline predefinita. I guadagni sono maggiori per gli eteromeri interspecifici, per i quali l’abbinamento basato sulle specie è inaffidabile: il DockQ medio passa da 0,465 a 0,612 su FoldBench e da 0,482 a 0,562 su HD439. I miglioramenti derivano sia dalla costruzione delle sequenze sia dalla strategia di abbinamento, che include la scelta deliberata di non abbinarle. Questi risultati riformulano la progettazione dell’MSA come un problema specifico per ciascun target e mostrano che un agente autonomo può adattarla al momento del test attraverso il ragionamento biologico e una sperimentazione autonoma guidata dalla confidenza.